Esta temporada arranca después de que Meredith descubre que era la amante de Shepherd. Finalmente éste le cuenta que su mujer, Addison le fue infiel con su mejor amigo, Sloan. A partir de entonces inician una relación con idas y venidas. Cristina y Burke continúan con su relación, mientras que Izzie y Alex no lo llevan demasiado bien, mucho menos con la llegada al hospital del paciente Denny Duquette, del que Izzie se enamora.